Фактор ха что такое

Факторы свёртывания крови

Фактор ха что такое

Фактор I – фибриноген. Синтезируется в печени и клетках ретикулоэндотелиальной системы (в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и т. д.).

В легких под действием особого фермента – фибриногеназы или фибринодеструктазы – происходит разрушение фибриногена. фибриногена в плазме 24 г/л, период полураспада – 72-120 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза составляет 0,8 г/л.

Под влиянием тромбина фибриноген превращается в фибрин, который образует сетчатую основу тромба, закупоривающего поврежденный сосуд.

Фактор II – протромбин. Протромбин синтезируется в печени при участии витамина K. протромбина в плазме – около 0,1 г/л, период полураспада – 48-96 часов.

 Уровень протромбина, или его функциональная полноценность, снижается при эндогенной или экзогенной недостаточности витамина K, когда образуется неполноценный протромбин.

Скорость свертывания крови нарушается лишь при концентрации протромбина ниже 40% от нормы

В естественных условиях при свертывании крови под действием тромбопластина и ионов кальция, а также при участии факторов V и Xа (активированного фактора X), объединяемых общим термином “протромбиназа”, протромбин превращается в тромбин.

Процесс превращения протромбина в тромбин довольно сложен, так как во время реакции образуется ряд дериватов протромбина, аутопротромбинов и, наконец, различных типов тромбина (тромбина C, тромбина E), которые обладают прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью.

Образующийся тромбин C – основной продукт реакции – способствует свертыванию фибриногена.

Фактор III – тканевой тромбопластин. Тканевой тромбопластин представляет собой термостабильный липопротеид, имеется в различных органах – в легких, мозге, почках, сердце, печени, скелетных мышцах.

В тканях содержится не в активном состоянии, а в виде предшественника – протромбопластина.

Тканевой тромбопластин при взаимодействии с плазменными факторами (VII, IV) способен активировать фактор X, участвует во внешнем пути формирования протромбиназы – комплекса факторов, превращающих протромбин в тромбин.

Фактор IV – ионы кальция. В норме содержание фактора IV в плазме составляет 0,09-0,1 г/л (2,3-2,75 ммоль/л). В процессе свертывания он не расходуется. Поэтому его можно обнаружить в сыворотке крови. Процесс свертывания остается нормальным даже при снижении концентрации кальция, при котором наблюдается судорожный синдром.

Ионы кальция участвуют во всех трех фазах свертывания крови: в активации протромбиназы (I фаза), превращении протромбина в тромбин (II фаза) и фибриногена в фибрин (III фаза). Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. При отсутствии кальция нарушаются агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

Фактор V – проакцелерин, плазменный AC-глобулин, или лабильный фактор. Образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, и X), не зависит от витамина K. Легко разрушается. фактора V в плазме – 12-17 ед/мл (около 0,01 г/л), период полураспада – 15-18 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10-15%.

Фактор V необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы (активирует фактор X) и для превращения протромбина в тромбин.

Фактор VI – акцелерин, или сывороточный AC-глобулин– активная форма фактора V. Исключен из номенклатуры факторов свертывания, признается лишь неактивная форма фермента – фактор V (проакцелерин), который при появлении следов тромбина переходит в активную форму.

Фактор VII – проконвертин – конвертин. Синтезируется в печени при участии витамина K. Долго остается в стабилизированной крови, активируется смачиваемой поверхностью. фактора VII в плазме – около 0,005 г/л, период полураспада – 4-6 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 5-10%.

Конвертин – активная форма фактора – играет основную роль в образовании тканевой протромбиназы и в превращении протромбина в тромбин. Активация VII фактора происходит в самом начале цепной реакции при контакте с чужеродной поверхностью. В процессе свертывания проконвертин не потребляется и сохраняется в сыворотке.

Фактор VIII – антигемофильный глобулин А. Вырабатывается в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках.

фактора VIII в плазме – 0,01–0,02 г/л, период полураспада – 7-8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 30–35 %. Антигемофильный глобулин А участвует во “внутреннем” пути формирования протромбиназы, усиливая активирующее действие фактора IXа (активированного фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором Виллебранда.

Фактор Виллебранда – антигеморрагический сосудистый фактор. Синтезируется эндотелием сосудов и мегакариоцитами, содержится в плазме и в тромбоцитах.

Фактор Виллебранда служит внутрисосудистым белком-носителем для фактора VIII.

Связывание фактора Виллебранда с фактором VIII стабилизирует молекулу последнего, увеличивает период ее полусуществования внутри сосуда и способствует ее транспорту к месту повреждения.

Другая физиологическая роль связи фактора VIII и фактора Виллебранда заключается в способности фактора Виллебранда повышать концентрацию фактора VIII в месте повреждения сосуда.

Поскольку циркулирующий фактор Виллебранда связывается как с обнаженными субэндотелиальными тканями, так и со стимулированными тромбоцитами, он направляет фактор VIII в зону поражения, где последний необходим для активации фактора X при участии фактора IXa.

Фактор IX – фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин B. Образуется в печени при участии витамина K, термостабилен, длительно сохраняется в плазме и сыворотке крови. фактора IX в плазме составляет около 0,003 г/л. Период полураспада – 7-8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 20-30%.

Антигемофильный глобулин B участвует во “внутреннем” пути формирования протромбиназы, активируя в комплексе с фактором VIII, ионами кальция и фактором 3 тромбоцитов фактор X.

Фактор X – фактор Стюарта-Прауэра. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии, активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. K-витаминозависим, относительно стабилен, период полураспада – 30-70 часов. фактора X в плазме составляет около 0,01 г/л. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10-20%.

Фактор X участвует в образовании протромбиназы. В современной схеме свертывания крови активный фактор X (Xа) является центральным фактором протромбиназы, превращающей протромбин в тромбин.

В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы).

Фактор XI – фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина, антигемофильный фактор C. Синтезируется в печени, термолабилен. фактора XI в плазме – около 0,005 г/л, период полураспада – 30-70 часов.

Активная форма этого фактора (XIа) образуется при участии факторов XIIа, Флетчера и Фитцджеральда. Форма XIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IXа.

Фактор Флетчера – плазменный прекалликреин. Синтезируется в печени. фактора в плазме составляет около 0,05 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%). Участвует в активации факторов XII и IX, плазминогена, переводит кининоген в кинин.

Фактор Фитцджеральда – плазменный кининоген (фактор Фложекафактор Вильямса). Синтезируется в печени. фактора в плазме составляет около 0,06 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%). Участвует в активации фактора XII и плазминогена.

Фактор XII – фактор контакта, фактор Хагемана. Синтезируется в печени, вырабатывается в неактивном состоянии, период полураспада – 50-70 часов. фактора в плазме составляет около 0,03 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%).

Активируется при соприкосновении с поверхностью кварца, стекла, целлита, асбеста, карбоната бария, а в организме – при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот. Активаторами фактора XII являются также фактор Флетчера, калликреин, фактор XIа, плазмин. Фактор Хагемана участвует во “внутреннем” пути формирования протромбиназы, активируя фактор XI.

Фактор XIII – фибринстабилизирующий фактор, фибриназа,плазменная трансглутаминаза. Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте.

В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. В активную форму превращается под влиянием тромбина. В плазме содержится в количестве 0,01-0,02 г/л, период полураспада – 72 часа.

Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 2-5%.

Фибринстабилизирующий фактор участвует в формировании плотного сгустка. Оказывает также влияние на адгезивность и агрегацию кровяных пластинок.

Источник: https://eyesfor.me/glossary-of-terms/f/factor-blood.html

Ингибиторы фактора Ха (фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан)

Фактор ха что такое

1. Механизм действия: фондапаринукс — это синтетический пентасахарид, который связывается с антитромбином; ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (не зарегистрирован в РФ) — тормозят фактор Ха без участия антитромбина. 

2. Мониторирование антикоагулянтного эффекта не требуется. Через 2–4 ч после приёма ривароксабана (приём апиксабана даёт более слабый эффект) у большинства больных наблюдается увеличение протромбинового времени (при автоматическом расчёте МНО может быть >2), а также АЧТВ (обычно до 50 сек.); тромбиновое время остаётся в границах нормы (в отличии от дабигатрана).

При необходимости проведения экстренного оперативного вмешательства с высоким риском кровотечения следует определить протромбиновое время (удлинение свыше референсных величин свидетельствует о продолжающемся антикоагулянтном действии).

Действие ривароксабана и апиксабана можно оценить посредством определения активности анти-Ха с применением соответствующих калибраторов (без экзогенного антитромбина).

3. Противопоказания: такие же, как и для гепарина (за исключением ГИТ), а также беременность и кормление грудью.

Дабигатран противопоказан при почечной недостаточности с клиренсом креатинина 80 лет, принимающих амиодарон или верапамил, и в некоторых случаях у больных со сниженной функцией почек (СКФ 30–50 мл/мин).

Одновременный приём дабигатрана и других антикоагулянтов (за исключением НФГ в дозах, используемых для промывания центральных катетеров), антиагрегантов, тромболитиков или декстранов может повышать риск кровотечения.

У больных с клиренсом креатинина 15–49 мл/мин или высоким риском кровотечений (особенно из ЖКТ) дозу ривароксабана следует снизить. Дозу апиксабана необходимо снизить при наличии 2 из 3 критериев: возраст >80 лет, вес ≤60 кг и уровень креатинина >133 мкмоль/л. Снижайте дозу эдоксабана у лиц с клиренсом креатинина 15–50 мл/мин, а также у лиц с массой тела ≤60 кг.

4. Принципы отмены препарата перед оперативным вмешательством →табл. 2.34‑2.

В случае необходимости ургентного оперативного вмешательства у больных, принимающих ривароксабан или апиксабан, рассмотрите применение концентрата факторов протромбинового комплекса (КПК).

В случае необходимости отмены ингибитора фактора Ха перед оперативным вмешательством, не применяйте переходную терапию гепарином, за исключением больных с высоким тромботическим риском (→табл. 2.34-8).

Прием указанных ЛС можно возобновить через 6–8 ч после оперативного вмешательства, связанного с низким риском геморрагических осложнений, а в случае высокого риска геморрагических осложнений — спустя 48–72 ч. В послеоперационном периоде перед назначением перорального антикоагулянта можно применять НМГ, обычно в средней дозе.

Таблица 2.34-2. Сроки отмены новых оральных антикоагулянтов перед плановыми операциямиа

Клиренс креатинина (мл/мин)РивароксабанАпиксабанДабигатран
риск кровотечения
низкийвысокийнизкийвысокийнизкийвысокий
≥80≥24 ч≥48 ч≥24 ч≥48 ч≥24 ч≥48 ч
50–80≥24 ч≥48 ч≥24 ч≥48 ч≥36 ч≥72 ч
30–50б≥24 ч≥48 ч≥24 ч≥48 ч≥48 ч≥96 ч
15–30б≥36 ч≥48 ч≥36 ч≥48 чне используетсяне используется
12 мес. тому назад, в данное время другие факторы риска ВТЭ отсутствуютэпизод ВТЭ на протяжении последних 3–12 мес. или рецидивирующая ВТЭ;более благоприятные формы тромбофилии (напр. гетерозиготная мутация G20210A гена протромбина или фактора V Leiden);злокачественная опухоль (лечение на протяжении последних 6 мес. или стадия паллиативного лечения)эпизод ВТЭ в течение последних 3 мес.;тяжёлая форма тромбофилии (напр. дефицит антитромбина, протеина С или S, антифосфолипидный синдром или комбинация нескольких нарушений)
Шкала CHA2DS2-VASc — по 1 баллу за сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, возраст 65–74 года, сахарный диабет, заболевание сосудов, женский пол; 2 балла за перенесенный инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), возраст >75 лет

5. Осложнения: кровотечения (в отличии от гепарина не вызывают ГИТ), аллергические реакции. Не существует препарата, нейтрализующего антикоагулянтный эффект; частично можно его ослабить при введении КПК в дозе 25 МЕ/кг м. т.

(введение можно повторить 2 раза) либо активированного КПК (аКПК) в дозе 50 МЕ/кг (макс. 200 МЕ/кг/сут).

Пробуют вводить и рекомбинированный человеческий фактор VIIa (также используется с целью частичного противодействия фондапаринуксу, показание офф-лейбл).

Тактика в зависимости от интенсивности кровотечения →табл. 2.34‑3.

Таблица 2.34‑3. Алгоритм действий при активном кровотечении у больных получающих пероральные антикоагулянты

Лекарственный препаратАлгоритм действий
независимо от интенсивности кровотечения
НОАК или АВК1) проведите компрессию места кровотечения2) оцените состояние гемодинамики и артериальное давление, определите основные параметры свертывания крови, общий анализ периферической крови и функцию почек3) соберите анамнез относительно лечения антикоагулянтами (последняя доза НОАК или АВК — когда, какая)
небольшое кровотечение
АВКотмените прием АВК до снижения МНО

Источник: https://empendium.com/ru/chapter/B33.II.2.34.2.

Иммунология и биохимия

Фактор ха что такое

В свертывании крови принимают участие 21 белок плазмы крови – эти белки называют факторами свертывания крови. Части из них в порядке открытия присвоены номера, обозначенные римскими цифрами.

Большая часть факторов свертывания в норме циркулирует в крови в виде проферментов. Активация проферментов в фермент осуществляется путем ограниченного протеолиза, т.е. отщепления небольшого пептида, блокирующего активный центр фермента.

Все активные факторы свертывания – сериновые протеазы – ферменты, в состав активного центра которых входит аминокислота серин.   

Фибриноген (фактор I свертывания крови) состоит из трех полипептидных цепей – альфа, бета и гамма
Под действием тромбина (фактор IIa) фибриноген превращается в активную форму – фибрин (Ia фактор). Фибрин образует сетку вокруг раны, в конечном счете, приводящей к формированию тромба.

Наследственные нарушения, вызванные мутациями в фибриногене включают Афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена), гипофибриногенемия (пониженные уровни фибриногена) и гиперфибриногенемия (дисфункциональный фибриноген).   Лица с врожденными нарушениями синтеза фибриногена страдают от тромбоэмболии.

Ген фактора I находится на четвертой хромосоме.

Протромбин (фактор II свертывания крови) представляет собой витамин К-зависимую сериновую протеазу
Протромбин ферментативно расщепляется с помощью  активированного фактора Х (FXa) в тромбин. Тромбин преобразует растворимый фибриногена в нерастворимый фибрин. Тромбин также активирует факторы V, VIII, XI и XIII.

Тромбин вместе с тромбомодулином, присутствующим на поверхности клеток эндотелия, образуют белковый комплекс, который преобразует протеин C в активированный протеин  C (APC). Лица с дефицитом протромбина  страдают геморрагическим диатезом. Пациенты могут страдать от диспротеинемии или гипопротромбинемии.

Женщины с нарушениямаи функции тромбина страдают от меноррагии.

Ген тромбина находится на одиннадцатой хромосоме (11p11-Q12).

Тканевой фактор (фактор III свертывания крови) или тканевый фактор тромбоцитов
Тканевый фактор находится на внешней стороне кровеносных сосудов и не контактирует с кровотоком.

Тканевый фактор инициирует активацию внешнего пути в месте травмы. Он действует как рецептор с высоким сродством к фактору VII.

Тканевый фактор играет роль кофактора   фактора VIIa, -катализирующего активацию фактора X в   фактор Xa.

Ген тканевого фактора находится на первой хромосоме.

Фактор V свертывания крови, он же проакцелерин или лабильный фактор свертывания крови
Не обладает ферментативной активностью и действует в качестве кофактора к серин-протеазе фактору Xa, которые в присутствии ионов кальция и фосфолипидов мембраны поверхности тромбоцитов катализируют активацию протромбина в тромбин. Мутация фактора V – мутация Лейден проявляется как дефицит фактора V или парагемофилия. Это редкое заболевание проявляется кровотечениями.  все что является редким расстройством кровотечение имеет. Эта патология может привести к инфаркту миокарда и тромбозу глубоких вен.

Ген фактора V находится на первой хромосоме (1q21-Q25).

Фактор VII свертывания крови является витамин К-зависимой сериновой протеазой
Инициирует свертывание путем при его активации  факторами IX и X одновременно с тканевым фактором в внешнего пути. Дефицит фактора VII может привести к носовым кровотечениям, меноррагии, гематомам, гемартрозу,  кровотечениям желудочно-кишечного тракта или мозговых кровоизлияний.

Ген фактора VII расположен на тринадцатой хромосоме (13q34 – qter).

Фактор VIII свертывания крови, он же анти-гемофильный фактор
Является кофактором в активации фактора X в Xa, катализируемого  фактором IXa в присутствии кальция и фосфолипидов.

Мутации в гене проявляется гемофилией А. Это классическая гемофилия, связанная с  Х-хромосомой. Гемофилия А наиболее распространенный тип гемофилии.

Заболевание проявляется гематомным типом кровотечений в раннем детстве и продолжается на протяжении всей их жизни 

Ген фактора VIII расположен на длинном плече хромосомы Х (Xq28).

Фактор IX свертывания крови, он же фактор Кристмаса
Это  профермент сериновой протеазы, который  в присутствии кальция активирует фактор X.

Его недостаток вызывает гемофилию В или  заболевание Кристмаса. Хотя клинические симптомы гемофилии А и В подобны, гемофилия B является менее серьезной, чем гемофилия А.

С высоким уровнем антигена или  активности  фактора IX связан повышенный риск развития тромбоэмболии.

Ген фактора IX расположен на Х-хромосоме (Xq27.1-q27.2).

Фактор  Х свертывания крови,  фактор Стюарта-Проуэра. В присутствии кальция и фосфолипида  он функционирует как внешний, так и внутренней пути свертывания крови. Фактор X активируется в Xa факторами IX и VII.

Это первый компонент общего пути свертывания крови. Фактор Xa расщепляет протромбин в тромбин. Его недостаток вызывает геморрагический диатез и кровоизлияния. Обычно пациенты страдают от носовых и желудочно-кишечных кровотечений,  кровоизлияний в суставы – гемартрозы.

У женщин дефицитом  фактора X вероятны выкидыши.

Ген фактора Х находится на тринадцатой хромосоме (13q32-qter).

Фактор XI свертывания крови предшественник плазменного тромбопластина – это профермент сериновой протеазы
Активируется в XIa фактором XIIa.  Дефицит фактора XI проявляется кровотечениями при травмах.

Этот тип заболевания иногда называют гемофилией С. У людей с тяжелым дефицитом XI  фактора не показывают чрезмерное кровотечение и кровоизлияние термины обычно происходит после травмы или хирургического вмешательства.

Женщины с дефицитом фактора XI  страдают  меноррагиями и имеют длительное кровотечение после родов.

Ген фактора XI находится на дальнем конце длинного плеча четвёртой хромосомы  (4q35) .

Фактор XII свертывания крови – фактор Хагемана – это проферментная форма фактора XIIa, который активирует фактор XI и прекалликреин
Его недостаток не вызывает чрезмерного кровотечения из-за недостаточной вовлеченности фактора XIIa в образование тромбина. Однако, дефицит XII фактора может быть риском тромбоза из-за недостаточной активации фибринолитического пути.

Ген фактора XII находится на кончике длинного плеча пятой хромосомы (5q33-qter)

Фактор XIII  свертывания крови или фибрин стабилизирующий фактор является проферментом трансглютаминазы плазмы
Состоит из двух субъединиц – альфа (А) и бета (B). В присутствии кальция он активируется тромбином в фактор XIIIa.

 Он образует ε- (γ-глутамил) лизил связи  в цепях фибрина  и стабилизирует тромб крови. Таким образом, он снижает чувствительность тромба к деградации протеазами. Генетические дефекты в гене фактора XIII приводит к пожизненному геморрагическому диатезу.

Пациенты  с дефицитом XIII фактора могут страдать от смертельных  внутричерепных кровотечений.

Ген фактора 13a находится на шестой хромосоме (6p24-25). Ген F13B расположен на длинном плече хромосомы первого (1q32-32.1)

Антитромбин или антитромбин III как фактор свертывания крови Важный естественный ингибитор активированныых сериновых протеаз системы коагуляции крови.  Антитромбин основной ингибитор Ха, IXa и тромбина, оказывает ингибиторное действие на фактор XIIa, XIa и комплекс VII   и тканевого фактора. Его активность усиливается в присутствии гепарина.

Существует два  вида  дефицита антитромбина: тип I и тип II. Тип I дефицита характеризуется снижением уровня антитромбина,  доступного для инактивации факторов коагуляции. В случае дефицита типа II, количество антитромбина нормальное, но он не функционирует должным образом. Пациенты страдают от периодического венозного тромбоза и эмболии легочной артерии.

Ген антитромбина расположен на первом хромосомы (1q23-25)

Белок С как фактор свертывания крови является сериновой протеазой. Его функция заключается в инактивации Va и VIIIa факторов. Он активируется тромбином. Активированный протеин С вместе с белком S расщепляют  факторы Va и VIIIa.

Врожденный дефицит белка C часто проявляется  венозным тромбозом. Есть два вида дефицита протеина С: тип I и тип II. Тип I  связан с недостаточным синтезом протеина С, тип II  – с дефектной молекулой протеина С.

Пациенты могут страдать от артериальных и венозных тромбозов.

Ген PROC находится на втором хромосоме (2q13-q14).

Белок S свертывания крови – витамин К-зависимый гликопротеин плазмы
Белок S выступает в качестве кофактора в протеина С, повышая тем самым инактивацию Va и VIIIa факторов. Мутации в гене протеина S  увеличивает риск тромбоза.

Есть три вида дефицита белка S:  тип I, тип II и тип III. Дефицит тип I – снижение  свободного и общего уровня   белка S. Дефицит тип II – при нормальном уровне протеина S нарушена его функциональная активность.

Тип III дефицита – низкий уровень свободного протеина количеством свободного белка S.

Ген белка S PROS1 расположен на третьей хромосоме.

Белок Z играет важную роль в деградации фактора Ха.

Ген ProZ расположен на тринадцатой хромосоме (13q34).

Фактор Виллебранда (ФВ) – фактор свертывания крови, является мультимерным гликопротеином
Участие в гемостазе:  связывает тромбоциты к месту повреждения сосудов, образуя мост между  коллагеновым матриксом и рецепторным комплексом поврехности тромбоцитов. Наследственные или приобретенные дефекты ФВ приводят к болезни фон Виллебранда. Пациенты могут страдать от геморрагического диатеза, меноррагии и желудочно-кишечного кровотечения.

Ген фактора Виллебранда находится на коротком плече 12 хромосомы.

Плазминоген  как фактор свертывания крови представляет собой гликопротеин, который циркулирует как профермент
Его активирует в плазмин тканевый активатор плазминогена (ТАП)  на нитях фибрина  тромба.

Основная функция плазмина – растворить фибрин тромбов крови. Плазминоген играет важную роль в заживлении ран и поддержании гомеостаза в печени.

Дефицит плазмина может привести к тромбозу вследствие неадекватного лизиса тромбов.

Ген плазминогена находится на шестой хромосоме. Ген ТАП расположен на восьмой хромосоме.

Кофактор гепарина II как фактор свертывания крови представляет собой ингибитор сериновых протеаз
Кофактор гепарина II ингибирует тромбин и фактор Xа. Он является кофактором для гепарина и дерматансульфата. Мутации в  гене кофактора гепарина II могут привести к увеличению образованию тромбина и гиперкоагуляции.

Ген SERPIND1 для HC-II находится на хромосоме 22 (22q11).

Калликреин как фактор свертывания крови является сериновой протеазой
Он существует в неактивной форме как прекалликреин. Превращение прекалликреина в калликреин осуществляет фактор XIIa. Расщепление калликреином высокомолекулярного кининогена  сопровождается образованием брадикинина.

Ген калликреина плазмы находится на четвертом хромосоме (4q34-Q35).

Высокомолекулярный кининоген (ВМК) или фактор Уильямсa-Фитцджеральдa-Фложе в свертывании крови. Не обладает ферментативной активностью и функционирует как кофактор активации фактора XII и калликреина. При активации калликреина плазмы он расщепляется с образованием кининов типа брадикинина.

Ген HMWK находится на третьем хромосоме (3q26).

Ион Ca2+  –  это фактор IV свертывания крови.

Источник: http://biohimik.net/faktory-svertyvaniya-krovi

Новые антитромботические агенты для лечения ОКС без подъемов ST – Athero.ru

Фактор ха что такое

Ингибирование любого фермента в каскаде свертывания крови может в конечном счете привести к уменьшению образования полимеров фибрина, и соответственно, тромба. Но только фактор Ха и тромбин являются общими для внутреннего и внешнего путей коагуляции.

Существуют много указаний на то, что ингибирование фактора Ха эффективнее воздействий на тромбин. Они недавно суммированы в обзоре A.G.G.Turpie, который и использован в дальнейшем изложении [1].

Количество активированного фактора, образуемого из неактивных предшественников увеличивается на каждом уровне каскада свертывания. В частности, подсчитано, что 1 молекула фактора Ха катализирует образование ~1000 молекул тромбина. Тромбин обладает множественными функциями.

И ингибирование фактора Ха, которое уменьшает образование тромбина, все же не препятствует уже существующего функционированию тромбина. Потенциально это сохраняет способность к гемостазу в случае возникновения необходимости в нем.

Аргументом в пользу прямого воздействия на фактор Ха является и то, что эффективность основанных на гепарине антикоагулянтов растет по мере увеличения их избирательности к фактору Ха от НФГ до фондапаринукса (во всяком случае в отношении венозных тромбозов) [1].

Есть также основания считать, что прямое ингибирование фактора Ха предпочтительнее непрямого, опосредованного антитромбином, осуществляемого НФГ, НМГ и фондапаринуксом.

Эти средства не способны ингибировать фактор Ха, находящийся в составе комплекса протромбиназы.

Прямые ингибиторы фактора Ха в отличие от НФГ и НМГ не взаимодействуют с фактором 4 тромбоцитов и не могут вызвать тромбоцитопению [1].

Все вышесказанное явилось основанием для активной разработки прямых ингибиторов фактора Ха, активных при приеме внутрь. Два из них – ривароксабан и апиксабан – достигли стадии клинического изучения при различных клинических состояниях, требующих длительного антитромботического лечения, в том числе и при ОКСБПST и/или после него.

Ривароксабан– высоко избирательный ингибитор фактора Ха. После приема внутрь быстро достигается максимальная концентрация в плазме (через 2.5-4 часа).

Период полужизни – от 5 до 9 часов у здоровых ( возможно он более продолжителен у больных и лиц пожилого возраста).

Не выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия ровироксабана с эноксапарином, и эти средства очевидно могут использоваться как последовательно, так и одновременно [1].

В испытаниях по предупреждению венозных тромбозов у больных, подвергаемых крупным ортопедическим операциям, и по предупреждению глубоких венозных тромбозов ривароксабан оказался во всяком случае не менее эффективным и безопасным, чем эноксапарин [1, 2].

В настоящее время проводится крупное исследование (фаза 2) безопасности ривароксабана в разных дозах у больных ОКСБПST при использовании совместно с аспирином или комбинацией аспирин – клопидогрель [1, 2].

Апиксабан – высокоселективный и активный ингибитор фактора Ха, как свободного, так и связанного с протромбиназой. Характеризуется высокой биодоступностью после приема внутрь. Имеет несколько пути выведения (через почки, с калом).

У больных после ортопедических операций (замещения коленного сустава) в небольшом испытании оказал достоверно лучшее действие на конечную точку эффективности при небольшой частоте крупных кровотечений. При тромбозе глубоких вен апиксабан сравнивается с низкомлекулярным гепарином, фондапаринуксом и антагонистом витамина К.

В настоящее время проводится довольно крупное рандомизированное испытание у больных, перенесших ОКС. Основная цель этого испытания – установление безопасности длительного применения апиксабана [1, 2].

Новые антитромбоцитарные агенты, действующие на рецепторы к аденозин дифосфату

Механизмы активации тромбоцита и изучаемые в настоящее время средства, воздействующие на некоторые из этих механизмов, представлены на схеме R.F.Storey (рис. 1). Наиболее активно изучаются и, соответственно, наиболее близки к внедрению в практику новые антагонисты рецепторов к аденозиндифоcфату.

Рис. 1. Механизмы активирования тромбоцита и пути воздействия на них
            (по R.F. Storey[3]).

Прасугрель

Прасугрель –также как и клопидогрель, тиенопиридин, и также является пролекарством, для проявления его антитромбоцитарного действия требуется образование активного метаболита в результате обмена в печени [4]. Активный метаболит необратимо ингибирует рецептор P2Y12. Причем он образуется быстрее и в больших концентрациях, чем активный метаболит клопидогреля.

В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую аденозин дифосфатом быстрее, более стабильно (воспроизводимо) и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам.

При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным или «плановым» чрескожным коронарным вмешательствам (JUMBO), отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий на прасугреле при приемлемом профиле безопасности.

Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема. Это предполагает, что для достижения терапевтического действия прасугреля не требуется его предварительное (заблаговременное) применение.

О сравнении эффективности и безопасности прасугреля и клопидогреля в крупном рандомизированном испытании см. в результатах испытания TRITON.

Кангрелор и AZD6140

В стадии клинического изучения находятся два обратимых антагониста рецепторов P2Y12: кангрелор и AZD6140 [3, 4]. Их химическая структура существенно отличается от структуры средств, которые необратимо блокируют рецептор P2Y12.

Кангрелор вводится внутривенно. Для проявления антитромбоцитарной активности кангрелора не требуется дополнительное превращение.

Его действие на тромбоциты наступает быстро (практически немедленно) и также быстро прекращается.

Проведенные относительно небольшие испытания показали, что у больных, подвергаемых ЧКВ, эффекты кангрелора сопоставимы с эффектами ингибитора гликопротеинов IIb/IIIa абциксимаба [4].

Сравнение эффективности кангрелора и клопидогреля осуществляется в CHAMPION-PCI – крупном (предполагаемое число участников 9000) рандомизированном испытании у больных ОКС, у которых требуется выполнение ЧКВ.

В этом испытании изучаются преимущественно острые эффекты применяемых лекарств, так как составной первичной конечной точкой являются события (смерть, инфаркт миокарда, или реваскуляризация из-за ишемии), произошедшие в первые 48 часов [3, 5].

AZD6140 – первое средство для приема внутрь, обратимо подавляющее функцию тромбоцитов (первый «обратимый антитромбоцитарный агент»).

AZD6140 влияет непосредственно на рецептор P2Y12, не требуя какого либо предварительного метаболического активирования.

Его действие наступает быстро, пик подавления индуцированной агрегации тромбоцитов достигается через 2-4 часа после приема [3, 4].

Выполнено относительно небольшое (n=990) испытание AZD6140 с клиническими конечными точками на больных ОКСБПST DISPERSE 2 [6]. Наблюдение в нем осуществлялось до 12 недель. Клопидогрель, с которым сравнивалось действие двух режимов дозирования AZD6140 (90 и 180 мг 2 раза в сут), применялся в нагрузочной дозе 300 мг и поддерживающей – 75 мг/сут.

Результаты DISPERSE 2 показаны на рис.2.  

Рис. 2. DISPERSE2. Кровотечения и клинические конечные точки [6]

Первичной конечной точкой

DISPERSE 2 была частота возникновения крупных и мелких кровотечений за 4 недели. Она была 8.1% в группе клопидогреля, 9.8% в группе AZD6140 90 мг, и 8.0% в группе AZD6140 AZD6140180 мг (соответственно p = 0.43 и p = 0.96, по отношению к группе клопидогреля). Частоты крупных кровотечений были соответственно 6.9%, 7.1%, и 5.1%, (p = 0.91 и p = 0.35, по отношению к группе клопидогреля). Отмечена тенденция к меньшей частоте возникновения инфарктов миокарда за весь период испытания в группах больных, получавших AZD6140 (5.6% в группе клопидогреля, 3.8% в группе AZD6140 90 мг, 2.5% в группе AZD6140 180 мг; соответственно  p = 0.41 и p = 0.06 по отношению к группе клопидогреля) [6]. Все различия между группами были недостоверными, однако авторы рассматривают результат, как основание надеяться на выявление превосходства AZD6140 в большей дозе над клопидогрелем в крупном клиническом испытании.

В настоящее время такое испытание проводится (PLATO – Platelet inhibition and Patient Outcomes – ингибирование тромбоцитов и исходы больных). В нем эффективность и безопасность AZD6140 сравниваются с таковыми клопидогреля на ~ 18000 больных ОКС (как с ПST, так и БПST и нестабильной стенокардией) [6].

Антагонисты рецепторов, активируемых протеазами

Мощным стимулом активирования тромбоцитов является тромбин. Его образование происходит на поверхности активированных тромбоцитов после взаимодействия тканевого фактора с факторами свертывания плазмы крови.

Действие тромбина на тромбоцит частично осуществляется через 2 сцепленных c G-протеином (G-protei coupled) специфических рецептора, активируемых протеазами (protease-activated receptors) – PAR1 и PAR4. PAR1 – рецептор с высокой аффиностью, являющийся основным объектом действия тромбина на тромбоцит.

PAR4 связывает тромбин менее эффективно и дополняет действие PAR1 на более поздних стадиях активации тромбоцита [3].

Cозданы и испытываются в качестве антитромбоцитарных терапевтических средств антагонисты как PAR1, так и PAR4.

Кроме того, изучается возможность одновременного воздействия на PAR1 и PAR4, которое предположительно позволит добиться более эффективного ингибирования вызванного тромбином активирования тромбоцитов, чем влияние только на один из этих рецепторов [27].

В настоящее время проходят клинические испытания двух антагонистов PAR1 – E5555 и SCH530348. На больных ОКСБПST изучаются безопасность и переносимость E5555, а также его действие на маркеры воспаления [7].

SCH530348 сравнивается со стандартным лечением (аспирин, клопидогрель) в многоцентровом рандомизированном крупном (планируемое число участников – 10000) испытании TRA•CER также на больных ОКСST [8]. В этом испытании будет оценена способность SCH530348 предупреждать сосудистые события на протяжении не менее чем 1 года лечения.

Антагонисты адгезии тромбоцитов

Адгезия тромбоцитов признана первичным этапом тромбогенеза, кроме того, считается что она важна как для возникновения атеросклеротического процесса, так и для его прогрессирования.

Соответственно, создаются средства, способные влиять на адгезию тромбоцитов, препятствуя «критическому взаимодействию между тромбоцитами и субэндотелиальными компонентами субэндотелия поврежденной сосудистой стенки» [3]. Один из агентов, изучаемых в настоящее время – ингибитор коллагена C1qTNF-связанный протеин-1.

Он «ингибирует агрегацию тромбоцитов, блокируя способность фактора Виллебранда связываться с коллагеном, таким образом, прерывая адгезию и тромбогенез» [3].

Другое изучаемое вещество – DZ-697b – способно селективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном или фактором Виллебранда у человека ex vivo. В эксперименте на животных оно производило более выраженное антитромбоцитарное и антитромботическое действие, чем аспирин, с меньшим риском кровотечения [3].

К вмешательствам, потенциально способным тормозить адгезию тромбоцитов относится и применение моноклональных антител против фактора Виллебранда и гликопротеинов Ib и VI [3].

Литература

1.      Turpie A.G.G. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1238-1247.

2.      Hirsh J., O’Donnel M., Eikelboom J.W. Beyond unfractionated heparin and warfarin. Current and future advances. Circulation 2007; 116: 552-560.

3.      Storey R.F. New developments in antiplatelet therapy. Eur Heart J Supplements 2008; 10: D30-D37

4.      Husted S. New developments in oral antiplatelet therapy. Eur Heart J Supplements 2007; 9: D20-D26.

5.     

6.      Cannon C., Husted S., Harrington R., Scirica B., Emanuelsson H., Peters G., Storey R. Safety, Tolerability, and Initial Efficacy of AZD6140, the First Reversible Oral Adenosine Diphosphate Receptor Antagonist, Compared With Clopidogrel, in Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome. Primary Results of the DISPERSE-2 Trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844 – 1851.

7.      E5555 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00548587?term=E5555&rank=3

8.      SCH 530348

Дата обновления: 15/05/08

Источник: http://www.athero.ru/Novel_antitromb.htm

WikiCardiolog.Ru
Добавить комментарий